近期,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)将CELMoD药物 iberdomide (以下简称:IBER)纳入优先审评名单并启动优先审评程序,拟批准其联合达雷妥尤单抗和地塞米松,用于治疗既往至少接受过 1 线治疗的多发性骨髓瘤(MM)成人患者。CELMoD是一类全新的靶向蛋白降解疗法,这一进展被业内视为靶向蛋白降解策略在多发性骨髓瘤领域加速落地的关键信号。

图片来源:CDE官网

CELMoD药物作为目前在多发性骨髓瘤中进展领先的靶向蛋白降解疗法,其作用机制建立在对诺贝尔奖所揭示的“生理性蛋白降解机制”的深刻理解基础之上。在刚刚结束的2025美国血液学会(ASH)年会上,以IBER为代表的CELMoD药物公布了多项早期研究进展,提示其在联合多种疗法时表现出协同潜力,在不同类型的MM患者中均可观察到高比例、深度的缓解,也预示着基础科学发现历经多年后,正逐步转化为可改变临床实践的治疗路径。

精准靶向致病蛋白:以CELMoD为代表的全新靶向降解策略

目前,多发性骨髓瘤(MM)仍被认为是一种不可治愈的疾病,多数MM患者仍会面临复发与耐药,陷入“复发-缓解”的恶性循环;而进一步改善疗效的关键问题,在于在早线的治疗阶段提升缓解深度和缓解时间。

在众多新兴治疗策略中,靶向蛋白降解因其独特的作用机制而备受关注,这是一类利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统实现精准清除致病蛋白的创新机制,揭示该机制的基础研究已被授予了诺贝尔化学奖。在MM中,Ikaros、Aiolos等转录蛋白对于肿瘤细胞的存活至关重要,但长期以来被视为“不可成药”靶点;如果能对泛素-蛋白酶体系统进行精准调控、促成这些致病蛋白的精准降解,或可为临床提供新的治疗路径。

在此背景下,以CELMoD为代表的全新靶向蛋白降解疗法,正是基于对蛋白降解机制的深入理解而专门研发的全新口服靶向蛋白降解剂。

具体而言,CRBN(cereblon)是泛素-蛋白酶体系统系统中关键的“识别模块”,而CELMoD药物可高亲和力结合CRBN并调节E3泛素连接酶复合物,实现对关键蛋白Ikaros和Aiolos的高效、选择性降解。Ikaros和Aiolos的缺失会导致MM细胞赖以生存的相关基因表达下调,使肿瘤细胞难以存活。此外,Ikaros和Aiolos的降解还具有免疫刺激效应,能够促进T细胞和NK细胞的增殖与活化。因此,CELMoD药物能:1)通过直接诱导肿瘤细胞凋亡发挥作用;2)调节肿瘤免疫微环境,增强T细胞和NK细胞功能,实现更强的抗肿瘤免疫反应。

这种双重作用机制使CELMoD药物有望成为新的治疗基石。临床前研究显示,CELMoD药物IBER可使MM细胞表面CD38表达水平升高,从而增强抗CD38单抗的疗效;同时,它还可改善CAR-T细胞扩增率,并增强CAR-T细胞功能,从而提升治疗应答率、缓解深度和持久性^,,。总之,CELMoD药物在早期研究中已表现出广泛的联合治疗潜力,有望为追求更深层次的疾病缓解提供新策略。

临床证据揭示:兼顾深度缓解与耐受性的长期治疗潜力

作为目前MM最深度的疗效评价手段,微小残留病(MRD)阴性已被大量研究证实与更长的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)显著相关,临床地位日益凸显。基于独特机制,CELMoD药物在本届ASH年会上公布的多项临床试验中展现出良好疗效,尤其是高比例MRD阴性率使更多患者达到深度缓解,进一步强化了CELMoD药物成为MM治疗新基石的潜力。

在不适合移植的新诊断MM(TIE NDMM)患者群体中,CC-220-MM-001研究评估了CELMoD药物IBER联合达雷妥尤单抗和地塞米松(IberDd)治疗不适合移植的新诊断MM患者(n=75),其结果显示53.3%的患者在任意时间点达到MRD阴性完全缓解(CR),61.3%的患者在任意时间点达到MRD阴性非常好的部分缓解(VGPR),提示该方案有望实现更深层次的缓解,有助于高质量的长期疾病控制。

在复发/难治性MM(RRMM)治疗领域,CELMoD药物同样表现出深度缓解的潜力。ReKInDLE研究评估了IBER、卡非佐米、达雷妥尤单抗和地塞米松四药联合(IberKDd)方案,在可评估患者中实现了62.5% MRD阴性CR率,且安全性可控,为后续降阶至口服单药维持治疗提供了可能。此外,IBER与BCMA×CD3双抗Elranatamab的联合方案(MagnetisMM-30研究)也显示出协同增效,在包括三重耐药RRMM患者在内的群体中,确认的总缓解率(ORR)为95.5%,优于双抗单药治疗。这些数据提示CELMoD药物有潜力通过与不同机制药物的联合,推动MM治疗缓解深度提升至更高水平。

在安全性方面,从现有临床数据来看,CELMoD药物的安全性整体可控可管理,其血液学不良事件(AE)类型与发生率可控,且3/4级非血液学AE(感染、胃肠道AE、肝肾功能异常、血栓等)发生率较低。特别值得一提的是,对于MM患者常见的肾功能不全,CC-220-MM-001研究亚组分析显示:对于接受IberDd方案治疗的NDMM患者,无论肾损伤程度如何,其疗效(ORR、≥CR)和安全性均无显著差异,且肾损伤状态不影响IBER的清除率,提示肾功能不全状态不影响IBER疗效,患者也无需调整剂量。

MRD 走向关键终点:CELMoD药物数据背后的审评模式演进

随着MM领域新型疗法的疗效持续提升,传统以PFS为主要终点的临床试验面临周期长、成本高的挑战。因此,MRD已被监管机构(如美国FDA)认可作为支持药物加速审批的合理替代终点。在这一监管趋势下,CELMoD药物可在早线复发患者中诱导高比例MRD阴性缓解的特点具有标志性意义:据悉,此前CELMoD药物IBER在III期研究EXCALIBER-RRMM中已宣布达到MRD阴性率主要终点,不仅夯实了其在缓解深度方面的疗效证据,也为基于 MRD 的创新审批路径提供了重要依据。业内观点认为,CELMoD药物IBER有望成为首批以 MRD 作为关键终点、推动MM药物审批模式演进的重要案例之一。

展望未来,在以 CELMoD药物为代表的全新治疗方案推动下,患者获得深度缓解甚至 MRD 阴性的比例有望进一步提升,为基于MRD状态的深度缓解治疗策略提供新路径。未来,MRD 有望在 MM治疗中发挥更重要的指导价值,例如用于快速评估联合方案的有效性、探索治疗持续时间的个体化调整等。尽管目前MRD检测的临床应用仍面临标准化、便利性等方面的挑战,但业界普遍认为,随着检测技术与CELMoD药物等创新疗法的共同推动,基于 MRD 的诊疗与审批策略将逐步成为 MM 领域的重要发展方向。